Jediný skutečný pokořitel Grand Theft Auto se vrací v druhém dílu s motorkami, loděmi i vrtulníky. Uplynulo několik let, městský gang Saints ztratil svoji těžce vydobytou autoritu a v místě jeho dřívějšího sídla mezitím vyrostly mrakodrapy a luxusní čtvrť pro snoby. Místem dění hry bude i tentokrát jen fiktivní městečko Stilwater, představující fúzi architektonických prvků a památek Chicaga, St. Louis a San Francisca. Vývojáři raději vsadili na rozšíření stávajících lokací namísto modelování úplně nové metropole, prý však ne kvůli lenosti, nýbrž kvůli příběhové lince. Vrátí se také mini-hry, během nichž budete mít podobně jako v jedničce za úkol způsobit obrovské dopravní kolize, ničit soukromý majetek či rozličně porušovat zákon. Se všemi těmito přestupky a ubližováním na zdraví souvisí také zlepšená umělá inteligence policie. Té však budete moci zdrhnout pomocí několika nových dopravních prostředků: na motorce, v monster trucku, letadlu, helikoptéře či na lodi. Rozšíření hry na vodu a do vzduchu se významně odrazí i v příběhu. Celou singleplayerovou kampaní budete moci navíc projít kooperativně ve dvou lidech online včetně misí, v nichž oba pojedete v jednom vozidle (jeden řídí, druhý střílí). Podstatných změn má doznat také mód Versus, zcela odlišný tomu z prvního dílu: v jeho rámci budete plnit mise a účastnit se i jiných aktivit.